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Jun 05, 2023Jun 05, 2023

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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I deficit delle funzioni esecutive efficaci, compreso il controllo inibitorio, sono associati al rischio di numerosi disturbi psichiatrici e hanno un impatto significativo sul funzionamento quotidiano. È stato proposto che questi tratti complessi servano da endofenotipi, tuttavia, la loro architettura genetica non è ancora ben compresa. Per identificare la variazione genetica comune associata al controllo inibitorio nella popolazione generale abbiamo eseguito il primo studio di associazione trans-ancestrale sull'intero genoma (GWAS) combinando dati provenienti da 8 siti e quattro antenati (N = 14.877) utilizzando tratti cognitivi derivati ​​​​dal segnale di stop compito, vale a dire: tempo di reazione go (GoRT), variabilità del tempo di reazione go (GoRT SD) e tempo di reazione del segnale di arresto (SSRT). Sebbene non abbiamo identificato associazioni significative a livello del genoma per nessuno dei tre tratti, GoRT SD e SSRT hanno dimostrato un'ereditabilità SNP significativa e simile dell'8,2%, indicativa di un'influenza di fattori genetici. Le analisi di potenza hanno dimostrato che il numero di varianti causali comuni che contribuiscono all'ereditarietà di questi fenotipi è relativamente elevato e sono necessarie dimensioni del campione più ampie per identificare in modo affidabile le associazioni. Negli europei, il rischio poligenico per l’ADHD era significativamente associato alla GoRT SD e il rischio poligenico per la schizofrenia era associato alla GoRT, mentre negli asiatici orientali il rischio poligenico per la schizofrenia era associato alla SSRT. Questi risultati supportano il potenziale delle misure delle funzioni esecutive come endofenotipi dei disturbi neuropsichiatrici. Insieme, questi risultati forniscono la prima prova che indica l'influenza della variazione genetica comune nell'architettura genetica del controllo inibitorio quantificata utilizzando tratti comportamentali oggettivi derivati ​​dal compito del segnale di stop.

Le funzioni esecutive (EF) sono essenziali nella nostra vita quotidiana e fondamentali per il comportamento diretto agli obiettivi. Dobbiamo adattare le nostre azioni in base ai cambiamenti nell'ambiente, dirigere l'attenzione verso compiti particolari, monitorare le prestazioni e inibire gli impulsi irrilevanti o automatici. In generale, queste funzioni esecutive possono essere concettualizzate come rientranti in tre categorie principali: flessibilità cognitiva, memoria di lavoro e controllo inibitorio [1]. Mentre gli EF sono collegati a una serie di risultati positivi come il rendimento scolastico [2], la qualità della vita [3, 4], un minor numero di problemi comportamentali [5] e comportamenti generali legati alla salute [6], i disturbi in questi processi cognitivi sono associato al rischio di diversi disturbi psichiatrici e dello sviluppo neurologico (NDD), tra cui il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) [7,8,9], il disturbo dello spettro autistico (ASD) [10], il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) [11,12, 13] e la schizofrenia [14, 15].

Il controllo inibitorio presenta un aspetto particolare del funzionamento esecutivo che è diretto a inibire risposte inappropriate o irrilevanti che coinvolgono una serie di processi cognitivi distinti come la capacità di controllare selettivamente l'attenzione e il comportamento, nonché di ignorare la predisposizione innata per un'azione sollecitata. Il controllo inibitorio può essere valutato in un ambiente di laboratorio utilizzando il paradigma del segnale di stop [16, 17], in cui i partecipanti tipicamente eseguono un compito “vai” ma in una minoranza delle prove viene presentato un segnale di stop che richiede loro di trattenere un segnale già ha iniziato la risposta a un segnale di via. La prestazione in un compito con segnale di stop è quindi modellata come una gara tra il "processo di partenza" avviato che viene attivato da uno stimolo di partenza presentato frequentemente e un "processo di stop" che viene attivato dal segnale di stop, in modo tale che la risposta è inibito se il processo di arresto termina prima del processo di avvio [18]. Di conseguenza, la prestazione nel compito del segnale di arresto è caratterizzata da tre misure principali: tempo medio di reazione go (Go RT) che riflette la velocità di elaborazione complessiva per gli stimoli go, variabilità del tempo di reazione go (Go RT SD) corrispondente all'efficienza con quale regolazione top-down dell'attenzione può essere esercitata sul comportamento [19], e il tempo di reazione del segnale di stop (SSRT) che quantifica l'efficienza dell'inibizione della risposta, con SSRT più lunghi indicativi di una minore inibizione della risposta [16].

 1% and imputation quality r2 > 0.80. Most studies used allele dosage, while data in OREGON and MICHIGAN samples were based on the best-guess genotype calls (i.e. from reading vcf files into plink). To account for relatedness between participants, we used linear mixed models implemented in GEMMA v0.98.1 [74]. All traits (mean GoRT, GoRT SD, SSRT) were analysed on the natural log scale. We used sex, age, age2 and age x sex as covariates, as well as the first 3 principal components constructed from the SNP data. An example from the Spit1 study demonstrates that 3 principal components were sufficient to cluster regional ancestries within continental ancestries (see Supplementary Fig. S1)./p>70% of the samples, as was done elsewhere [76]. Summary statistics from each site and ancestral group were meta-analysed using the methods described in [77] and originally implemented in MR-MEGA v0.1.5. Briefly, the method accounts for the possible heterogeneity of the effect sizes of an SNV in different ancestries by modelling in a regression framework the individual study effect sizes as a function of axes of genetic variation computed from multidimensional scaling. We used 3 axes of variation in addition to the regression intercept to model our 4 ancestral groups. For each SNP in study s, the observed effect size (βs) was estimated as:/p> 0.8. PGS effect sizes between studies were meta-analysed using fixed-effect, inverse variance methods. To account for testing multiple correlated PGS derived from the p-value inclusion thresholds, we calculated an effective number of independent PGS from the data and applied a Bonferroni correction with respect to that number (for a description, see Supplementary Text S5). We chose this approach of correcting for multiple testing because constraints on sharing individual level data precluded the use of permutation procedures. Multiple testing thresholds were calculated separately in EUR and EAS analyses. Although we would be interested in testing the association of our cognitive traits with a PGS based on OCD, the largest publicly available GWAS [86] is too small to provide good estimates./p> 1% in EUR as baseline) causal variant (CV – defined here as the variant that is responsible for the association signal at a particular locus) at genome-wide significance, we performed a simulation study. Leveraging the significant and robust heritability for GoRT SD, we aimed to simulate a varying number of CVs, together explaining 8.2% of the variance of a simulated, normal trait. CVs were randomly selected among those with MAF > 1% in the EUR population of the 1000 Genomes project and were assigned effect sizes drawn from a normal distribution and neutral selection. From a larger set of pre-simulated whole genomes, we randomly selected genotype data for 12359 EUR, 1238 EAS, 466 SAS and 781 AFR samples, constructed the polygenic score from the causal ones and generated a trait by adding an environmental variance appropriately scaled (see Supplementary Text S6). For the effect sizes, we simulated two scenarios: one where the effect sizes are the same in all ancestries, and one where the effect sizes are uncorrelated between ancestries. CVs were taken to be the same, for parsimony. Details of the simulation designs are provided in Supplementary Text S6./p> 80%) as long as that SNV explained approximately >0.35% of the trait variance, which can be achieved for various combinations of MAF and effect sizes (Fig. 3d). The fact that we did not detect any association, therefore, indicates that if a common causal SNVs was catalogued by the 1000 Genomes project, or unmeasured but in high LD with one, then this causal SNV is unlikely to explain more than ~0.3% of a trait variance./p>1%) SNVs catalogued by the 1000 Genomes project (or in high LD with these SNVs). Had we used a denser SNV imputation panel, the SNP heritability might have been higher [93]. At the time the present project was initiated, the only available ancestry-diverse reference panel was from the 1000 Genomes project, however, the use of the larger ancestrally-diverse TOPMed reference panel [94] is encouraged for future research. Overall, our estimates were in line with the prior evidence of heritability of executive function (\(h_{SNP}^2\) ~10% in largest samples) [51,52,53,54] indicating that the extent of common genetic influences on inhibitory control are comparable to more general factors of EF./p> 0.8). Nevertheless, some variation across study sites remained./p>

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